Pleiotropia & Os erros inatos do metabolismo e a genética

 Pleiotropia

A Pleiotropia é a denominação utilizada para definir o estado de um gene, quando esse possui mais de uma atuação sobre o fenótipo, ou seja, é um mecanismo genético controlador de várias características a partir da expressão de um único gene.

Os processos pleiotrópicos ocorrem com freqüência nas espécies. Contudo para facilitar a compreensão, não é mencionado didaticamente, sendo cada genótipo estudado de forma isolada.

Um bom exemplo da influência gênica envolvendo esse fenômeno é a manifestação condicionante de um gene em ervilhas, as mesmas estudadas por Mendel. Tanto a cor do tegumento da semente (a casca), a coloração das flores e a presença de manchas na base das folhas, são codificadas por um único gene.

Em organismos homozigóticos dominantes e heterozigóticos, são produzidas ervilhas com tegumento acinzentado da semente, as flores são púrpuras e as folhas são caracterizadas por uma mancha roxa nas proximidades da inserção ao ramo. O contrário é observado nas espécimes homozigóticas recessivas: a cor das flores é branca, a casca da semente também é branca e as folhas não possuem manchas.

Na espécie humana um exemplo típico de pleiotropia bem observado é a fenilcetonúria. Condicionada por uma falha cromossômica responsável pela produção de uma enzima que metaboliza o aminoácido fenilalanina presente no fígado, provoca diversos danos ao organismo: diminuição da quantidade de pêlos, efeito sobre a pigmentação da pele e redução da capacidade intelectual.

Outro aspecto está relacionado à dominância gênica em algumas síndromes (síndrome de Marfan), causando deformidades ósseas, deformidades nos olhos e afecções pulmonares e cardíacas.

Erros inatos do metabolismo e a genética

Os erros inatos do metabolismo são doenças genéticas, na maior parte hereditárias, que causam o mau funcionamento de alguma via metabólica relacionada ao processamento ou armazenamento de moléculas presentes nos alimentos, como carboidratos, proteínas e ácidos graxos. Com isso, o paciente tem níveis alterados de substâncias que são importantes para o bom funcionamento do organismo.

A detecção precoce é essencial para o tratamento dessas doenças, pois ele precisa ser iniciado o mais cedo possível para evitar as consequências graves para o paciente.

Existem centenas de doenças no grupo dos erros inatos do metabolismo, o que pode tornar o diagnóstico correto desafiador. 

Causas do erros inatos do metabolismo

Os erros inatos do metabolismo são causados por alterações em genes que produzem enzimas envolvidas em diversos processos metabólicos. Assim, com o mau funcionamento da enzima, a via metabólica é prejudicada. 

As mutações que causam os erros inatos do metabolismo são na maior parte dos casos herdadas de um ou de ambos os pais, mas também podem surgir espontaneamente pela primeira vez no indivíduo (mutações de novo).

Exemplos de doenças do grupo do erros inatos do metabolismo

Os erros inatos do metabolismo podem ser classificados em grandes categorias dependendo do tipo de via metabólica afetada

• Doenças do ciclo da uréia: caracterizadas pelo acúmulo de compostos nitrogenados, como a uréia. Exemplos: citrulinemia, arginemia, deficiência de ornitina transcarbamilase.

• Acidemias orgânicas: caracterizadas pelo acúmulo de ácidos orgânicos no organismo. Exemplos: acidemia propiônica, acidemia metilmalônica, doença do xarope de bordo.

• Distúrbios da oxidação de ácidos graxos: caracterizados pela ineficiência na oxidação dos ácidos graxos para produzir energia. Exemplos: deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeias médias, deficiência de carnitina-palmitoil transferase 2 (CPT II).

• Aminoacidopatias: caracterizados pela ineficiência no processamento de aminoácidos. Exemplos: fenilcetonúria, tirosinemias, homocistinúria.

• Distúrbios do metabolismo de carboidratos: caracterizados pela ineficiência no processamento de carboidratos, como os açúcares. Exemplo: galactosemias, frutosemia.

• Doenças mitocondriais: causadas por disfunções no funcionamento das mitocôndrias, responsáveis pela produção de energia nas células. Exemplos: deficiência da proteína trifuncional mitocondrial, deficiência de piruvato desidrogenase, acidúria glutárica.

• Doenças lisossômicas: resultam no mau funcionamento do lisossomo e no acúmulo gradual de substratos dentro dele. Exemplos: doença de Gaucher, doença de Fabry, doença de Pompe.

Herança Genética nos Erros Inatos do Metabolismo

A maioria dos erros inatos do metabolismo são doenças hereditárias, ou seja, são transmitidas de pais para filhos através dos genes. Os genes contêm as instruções para o funcionamento das células do corpo, incluindo a produção de enzimas responsáveis pelos processos metabólicos. Quando há uma mutação (alteração) em um gene que codifica uma enzima específica, isso pode levar ao desenvolvimento de um erro inato do metabolismo.

Principais Padrões de Herança Genética:

1. Herança Autossômica Recessiva

   • Esse é o padrão de herança mais comum para os erros inatos do metabolismo.
   
   
   • A mutação deve estar presente em ambas as cópias do gene (uma de cada progenitor) para que a doença se manifeste.
   
   
   • Os pais de um indivíduo afetado geralmente são portadores assintomáticos (ou seja, possuem uma cópia normal e uma cópia mutada do gene).
   
   
   • Quando ambos os pais são portadores, há 25% de chance de o filho ser afetado, 50% de chance de ser portador e 25% de chance de não herdar a mutação.

   Exemplos: Fenilcetonúria, homocistinúria, galactosemia.

2. Herança Autossômica Dominante

   • Neste caso, basta uma cópia do gene mutado para que a doença se manifeste.
   
   
   • Uma pessoa afetada tem 50% de chance de passar a mutação para cada um de seus filhos.
   
   
   • Esse padrão é mais raro entre os erros inatos do metabolismo, mas pode ocorrer em algumas condições.

   Exemplos: Hipercolesterolemia familiar, porfiria aguda intermitente.

3. Herança Ligada ao X

   • Aqui, a mutação está localizada no cromossomo X, um dos dois cromossomos sexuais.
   
   
   • Homens (que têm apenas um cromossomo X) são mais afetados por essa herança, já que, se herdarem o gene mutado, não têm outra cópia do cromossomo X para compensar a mutação.
   
   
   • Mulheres (que têm dois cromossomos X) podem ser portadoras da mutação e, em alguns casos, apresentar sintomas mais leves devido à inativação de um dos cromossomos X.
   
   
   • Um homem afetado não passa a mutação para seus filhos homens, mas todas as filhas herdarão a mutação.

   Exemplos: Doença de Fabry, deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC).

4. Mutações de Novo

   • Em alguns casos, a mutação que causa um erro inato do metabolismo não é herdada de nenhum dos pais, mas ocorre espontaneamente durante a formação do óvulo ou espermatozoide, ou nas primeiras fases do desenvolvimento embrionário.
   
   
   • Essas mutações são chamadas de mutações de novo.
   
   
   • Elas podem ocorrer em qualquer padrão de herança, mas são mais comumente associadas a herança autossômica dominante ou ligada ao X.

   Exemplo: Síndrome de Rett (herança ligada ao X, causada por mutação de novo).

Referências: site1 site2